Автор / 1,2 Hu Rong 1 Hold drum Song Xuezhi пред првата турнеја Jinsong 1 – Новиот 1, 2
【Апстракт】Боросиликатно стакло е широко користен материјал за пакување и сад за раствор во фармацевтската индустрија.Иако има карактеристики на висока отпорност, како што се мазна, отпорност на корозија и отпорност на абење, металните јони и групите на силинол содржани во боросиликатно стакло сè уште можат да комуницираат со лекови.Во анализата на хемиските лекови со течна хроматографија со високи перформанси (HPLC), типичната вијала за инјектирање е боросиликатно стакло.Со истражување на ефектот на HPLC стаклените вијали од три марки врз стабилноста на солифенацин сукцинат кој е слабо алкално соединение, беше откриено дека адсорпцијата на алкалните лекови постоела во стаклените вијали произведени од различни производители.Адсорпцијата беше главно предизвикана од интеракцијата на протонирана амино и дисоцијативна силанол група, а присуството на сукцинат го промовираше.Додавањето на хлороводородна киселина може да го десорбира лекот или додавањето соодветен дел од органски растворувачи може да ја спречи адсорпцијата.Целта на овој труд е да ги потсети претпријатијата за тестирање лекови да обрнат внимание на интеракцијата помеѓу алкалните лекови и стаклото и да го намалат отстапувањето на податоците и истражната работа на отстапувањето предизвикано од недостатокот на познавање на карактеристиките на адсорпција на стаклените шишиња во процесот на анализа на лекови.
Клучни зборови: Солифенацин сукцинат, амино група, HPLC стаклени вијали, адсорб
Стаклото како материјал за пакување ги има предностите на мазност, лесна елиминација и отпорност на корозија. Корозија, отпорност на абење, стабилност на волуменот и други предности, па затоа е широко користен во фармацевтската апликација.Медицинското стакло е поделено на натриум калциум стакло и боросиликатно стакло, според различните компоненти што ги содржи.Меѓу нив, стаклото од сода вар содржи 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;боросиликатно стакло содржи 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O и K2O и 2%~4% Al2O3.Боросиликатното стакло има одлична хемиска отпорност поради употребата на B2O3 наместо повеќето Na2O и CaO
Поради својата научна природа, тој беше избран како главен сад за течниот лек.Сепак, борното силиконско стакло, дури и со неговата висока отпорност, сè уште може да комуницира со лекови. Постојат четири вообичаени механизми за реакција како што следува [1]:
1) Јонска размена: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ во стаклото претрпуваат јонска размена со H3O+ во растворот и доаѓа до реакција помеѓу разменетите јони и лекот;
2) Распуштање на стакло: Фосфат, оксалат, цитрати и тартрати ќе го забрзаат растворањето на стаклото и ќе предизвикаат силициди.и Al3+ се ослободува во раствор;
3) Корозија: EDTA присутна во растворот за лекови (EDTA) може да се сложени со двовалентни јони или тривалентни јони во стаклото
4) Адсорпција: Има скршена Si-O врска на стаклената површина, која може да го адсорбира H+
Формирањето на OH- може да формира водородни врски со одредени групи во лекот, што резултира со тоа што лекот се адсорбира на стаклената површина.
Повеќето хемикалии содржат слабо базни амински групи, при анализа на хемиски лекови со течна хроматографија со високи перформанси (HPLC), најчесто користената вијала за автоматско семплерирање HPLC која е направена од боросиликатно стакло и присуството на SiO- на стаклената површина ќе комуницира со протонирана аминска група , дозволувајќи густината на лекот да се намали, резултатите од анализата ќе бидат неточни и лабораториски OOS (Надвор од спецификацијата).Во овој извештај, слабиот основен (pKa е 8,88[2]) лек солифенацин сукцинат (структурната формула е прикажана на слика 1) се користи како предмет на истражување и влијанието на неколку килибарни боросиликатни стаклени вијали за инјектирање на пазарот врз анализата на лекот се истражува., и од аналитичка гледна точка да се најде решение за адсорпција на таквите лекови на стакло.
1.Тест дел
1.1 Материјали и опрема за експерименти
1.1.1 Опрема: Агилентна висока ефикасност со УВ детектор
Течна хроматографија
1.1.2 Експериментални материјали: Солифенацин сукцинат API беше произведен од Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Индија).Солифенацин стандардот (99,9% чистота) беше купен од USP.ARgrade калиум дихидроген фосфат, триетиламин и фосфорна киселина беа купени од China Xilong Technology Co., Ltd. Метанолот и ацетонитрилот (и двата квалитета HPLC) беа купени од Sibaiquan Chemical Co., Ltd. и 2ml килибарни HPLC стаклени шишиња беа купени од Agilent Technologies (China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., и Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C се користат подолу да претставуваат различни извори на стаклени ампули, соодветно).
1.2 Метод на анализа на HPLC
1.2.1Солифенацин сукцинат и слободната база солифенацин: хроматографската колона е феноменекс luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Со фосфатен пуфер (измерете 4,1 g калиум дихидроген фосфат, измерете 2 ml триетиламин, додадете го во 1 L ултра чиста вода, измешајте да се раствори, користете фосфорна киселина (рН е прилагодена на 2,5)-ацетонитрил-метанол (40:30:30) како мобилна фаза,
Слика 1 Структурна формула на солифенацин сукцинат
Слика 2 Споредба на врвните површини на истиот раствор на солифенацин сукцинат во PP вијали и стаклени вијали од три производители A, B и C
температурата на колоната беше 30°C, брзината на протокот беше 1,0 mL/min, а волуменот на инјектирање беше 50 mL, брановата должина на откривање е 220 nm.
1.2.2 Примерок на килибарна киселина: користење YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm колона, 0,03 mol/L фосфатен пуфер (прилагоден на pH 3,2 со фосфорна киселина)-метанол (92:8) како мобилна фаза, проток брзина 1,0 mL/min, температура на колоната 55 °C, а волуменот на инјектирање беше 90 mL.Хроматограмите беа добиени на 204 nm.
1.3 Метод на анализа на ICP-MS
Елементите во растворот беа анализирани со помош на систем Agilent 7800 ICP-MS, режимот на анализа беше режимот He (4,3 mL/min), моќноста на RF беше 1550 W, брзината на протокот на плазма гас беше 15 L/min и брзината на проток на гас-носител беше 1,07 мл/мин.Температурата во просторијата за магла беше 2°C, брзината на кревање/стабилизација на перисталтичката пумпа беше 0,3/0,1 вртежи во секунда, времето на стабилизација на примерокот беше 35 секунди, времето на подигнување на примерокот беше 45 с, а длабочината на собирање беше 8 mm.
Подготовка на примерок
Раствор на солифенацин сукцинат: подготвен со ултрачиста вода, концентрацијата е 0,011 mg/mL.
1.4.2 Раствор на килибарна киселина: подготвен со ултрачиста вода, концентрацијата е 1 mg/mL.
1.4.3 Раствор на солифенацин: растворете го солифенацин сукцинат во вода, додаден е натриум карбонат и откако растворот се промени од безбоен млечно бел, додаден е етил ацетат.Слојот на етил ацетат потоа беше одвоен и растворувачот беше испаруван за да се добие солифенацин.Растворете соодветна количина на солифенацин инетанол (етанолот сочинува m 5% во финалниот раствор), а потоа разредете со вода за да се подготви раствор со концентрација од 0,008 mg/mL солифенацин (со растворот солифенацин сукцинат содржан во растворот ист како солифенацин концентрација).
Резултати и дискусија
·····························; ··
2.1 Капацитет за адсорпција на HPLC вијали од различни марки
Истурете го истиот воден раствор на солифенацин сукцинат во PP вијали и 3 марки вијали за автосемплер беа инјектирани во интервали во истата средина, а површината на врвот на главниот пик беше снимена.Од резултатите на Слика 2, може да се види дека површината на врвот на ПП вијалите е стабилна и речиси и да нема промена по 44 часа. , а површината на врвот продолжува да се намалува за време на складирањето.
Слика 3 Промени во врвните области на солифенацин, сукцинска киселина и водени раствори на солифенацин сукцинат складирани во стаклени ампули и ПП вијали
За понатамошно проучување на овој феномен, солифенацин, сукцинатна киселина, водени раствори на солифенацин киселина и сукцинат во стаклени шишиња на производителот Band PP шишиња за да се испита промената на површината на врвот со времето, а во исто време и стаклото
Три раствори во вијали беа индуктивно споени со користење на масен спектрометар Agilent 7800 ICP-MSPlasma за елементарна анализа.Податоците од Слика 3 покажуваат дека ампулите од стакло во воден медиум не адсорбираат килибарна киселина, туку адсорбираат база без солифенацин и солифенацин сукцинат.Стаклените ампули апсорбираат сукцинат.Обемот на линацин е посилен од оној на слободната база солифенацин, во почетниот момент Солифенацин сукцинат и слободната база солифенацин во стаклени ампули.Односите на врвните површини на растворите содржани во ПП шишињата беа 0,94 и 0,98, соодветно.
Општо се верува дека површината на силикатно стакло може да апсорбира малку вода, која дел од водата ја комбинира со Si4+ во форма на OH групи за да формира силинолни групи Во составот на оксидното стакло, поливалентните јони тешко можат да се движат, но алкалниот метал (како на пр. Na+ и јоните на алкалните земјени метали (како Ca2+) можат да се движат кога дозволуваат условите, особено јоните на алкалните метали лесно се протекуваат, можат да се разменат со H+ адсорбиран на стаклената површина и да се пренесат на стаклената површина за да формираат силинолни групи [3-4].Затоа, концентрацијата на H+ на зголемувањето може да промовира јонска размена за да ги зголеми силинолните групи на стаклената површина.од табелата 1 покажува дека содржината на B, Na и Ca во растворот варира од висока до ниска.се сукцинска киселина, солифенацин сукцинат и солифенацин.
примерок B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
вода 2150 3260 20 No Detection 1280 4520
Раствор на килибарна киселина 3380 5570 400 429 1450 139720
Солифенацин сукцинат раствор 2656 5130 380 Без детекција 2250 2010 г.
раствор солифенацин 1834 2860 200 Без детекција 2460 Без детекција
Табела 1 Елементарни концентрации на солифенацин сукцинат, солифенацин и водени раствори на килибарна киселина складирани во стаклени ампули 8 дена
Дополнително, од податоците во Табела 2 може да се види дека по складирањето во стаклени шишиња 24 часа, растворената pH вредност на течноста се зголемила.Овој феномен е многу близок до горната теорија
Вијала бр. Стапка на обновување по складирање во стакло 71 ч
(%) Стапка на закрепнување по приспособена PH
Вијала 1 97,07 100,35
Вијала 2 98,03 100,87
Вијала 3 87,98 101,12
Вијала 4 96,96 100,82
Вијала 5 98,86 100,57
Вијала 6 92,52 100,88
Вијала 7 96,97 100,76
Вијала 8 98,22 101,37
Вијала 9 97,78 101,31
Табела 3 Ситуација на десорпција на солифенацин сукцинат по додавање киселина
Бидејќи Si-OH на стаклената површина може да се дисоцира во SiO-[5] помеѓу pH 2~12, додека солифенацин се јавува N во кисела средина Протонација (измерената pH на воден раствор на солифенацин сукцинат е 5,34, pH вредноста на солифенацин растворот е 5,80), а разликата помеѓу двете Хидрофилни интеракции доведува до адсорпција на лекот на стаклената површина (сл. 3), солифенацинот се адсорбирал сè повеќе со текот на времето.
Покрај тоа, Бекон и Рагон [6] исто така открија дека во неутрален раствор, хидрокси киселините со хидроксилна група во позиција во однос на карбоксилната група Растворите на сол можат да извлечат оксидиран силициум.Во молекуларната структура на солифенацин сукцинат, постои хидроксилна група во однос на положбата на карбоксилатот, која ќе го нападне стаклото, се екстрахира SiO2 и стаклото се еродира.Затоа, по формирањето на сол со сукцинска киселина, адсорпцијата на солифенацин во вода е уште поочигледна.
2.2 Методи за избегнување на адсорпција
Време на складирање pH вредност
0ч 5.50
24ч 6.29
48ч 6.24
Табела 2 pH промени на воден раствор на солифенацин сукцинат во стаклени шишиња
Иако PP вијалите не адсорбираат солифенацин сукцинат, но за време на складирањето на растворот во вијалата со ПП, се создаваат други пикови на нечистотии и Пролонгирањето на времето на складирање постепено ја зголемува површината на пикот на нечистотијата, што предизвика пречки во откривањето на главниот врв .
Затоа, неопходно е да се истражи метод кој може да спречи адсорпција на стакло.
Земете 1,5 ml воден раствор солифенацин сукцинат во стаклена вијала.По ставањето во растворот 71 час, стапките на обновување беа сите ниски.Додадете 0,1 M хлороводородна киселина, прилагодете ја pH вредноста на околу 2,3, од податоците во Табела 3. Може да се види дека стапките на обновување се вратија на нормални нивоа, што покажува дека реакцијата на адсорпција за складирање може да се инхибира при пониска pH вредност.
Друг начин е да се намали адсорпцијата со додавање на органски растворувачи.Направете 10%, 20%, 30%, 50% метанол, етанол, изопропанол, ацетонитрил беше подготвен во концентрација од 0,01 mg/mL во течност солифенацин сукцинат.Горенаведените раствори беа ставени во стаклени ампули и ПП вијали, соодветно.На собна температура Нејзината стабилност беше проучена покажува.Истрагата покажа дека премалку органски растворувач не може да ја спречи адсорпцијата, додека органскиот растворувач премногу растворувач ќе доведе до абнормален врвен облик на главниот врв поради ефектот на растворувачот.Може да се додадат само умерени органски растворувачи за ефикасно да се спречи сукцинска киселина Солифенацин се адсорбира на стакло, се додава 50% метанол или етанол или 30%~50% ацетонитрил може да ја надмине слабата интеракција помеѓу лекот и површината на вијалата.
ПП вијали Стаклени ампули Стаклени ампули Стаклени ампули Стаклени ампули
Време на складирање 0h 0h 9,5h 17h 48h
30% ацетонитрил 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% ацетонитрил 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% изопропанол 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% етанол 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% метанол 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Табела 4 Ефекти на различни органски растворувачи врз адсорпцијата на стаклени шишиња
дека солифенацин сукцинат преференцијално се задржува во раствор.Броеви на табела 4
Се покажа дека кога солифенацин сукцинат се чува во стаклени ампули, користете
Откако растворот на органски растворувач од горенаведениот пример ќе се разреди, сукцинатот во стаклените вијали.Областа на максимум на линацин во рок од 48 часа е иста како и максималната површина на вијалата со ПП на 0 ч.Помеѓу 0,98 и 1,02, податоците се стабилни.
3.0 заклучок:
Различни марки на стаклени ампули за слаба база на соединение килибарна киселина Солифенацин ќе произведе различни степени на адсорпција, адсорпцијата е главно предизвикана од интеракцијата на протонирани амински групи со слободните силинолни групи.Затоа, овој напис ги потсетува компаниите за тестирање на лекови дека при складирање или анализа на течноста, задолжително обрнете внимание на губењето на лекот, соодветната pH на разредувачот или соодветната pH на разредувачот може однапред да се испита.Пример за органски растворувачи за да се избегне интеракцијата помеѓу основните лекови и стаклото, за да се намали пристрасноста на податоците за време на анализата на лекот и резултирачката пристрасност при истрагата.
[1] Нема С, Лудвиг Ј.Д.Фармацевтски дозирани форми – парентерални лекови: том 3: регулативи, валидација и иднина.3-ти ед.Crc Press; 2011 година.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] Ел-Шами ТМ.Хемиската издржливост на очилата K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] Ел-Шами ТМ.Чекор кој ја одредува стапката во делкализацијата на силикатни стакла.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Влијание на pH и јонската јачина врз ампулите за адсорпција на IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78 (2): 239-
[6] Бекон ФР, Рагон ФК.Промоција на напад врз стакло и силика од Citrateand
Други анјони во неутрален раствор.J AM
Слика 4. Интеракција помеѓу протонираната амино група на солифенацин и дисоцираните силинолни групи на стаклената површина
Време на објавување: мај-26-2022 година